വാർത്തകൾ

മിശ്രിത ഹൈപ്പർലിപിഡീമിയയുടെ സവിശേഷത, കുറഞ്ഞ സാന്ദ്രതയുള്ള ലിപ്പോപ്രോട്ടീനുകളുടെയും (എൽഡിഎൽ) ട്രൈഗ്ലിസറൈഡുകൾ അടങ്ങിയ ലിപ്പോപ്രോട്ടീനുകളുടെയും ഉയർന്ന പ്ലാസ്മ അളവ് ആണ്, ഇത് ഈ രോഗികളുടെ കൂട്ടത്തിൽ ആതെറോസ്ക്ലെറോട്ടിക് ഹൃദയ സംബന്ധമായ അസുഖങ്ങൾ വരാനുള്ള സാധ്യത വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നു.
ANGPTL3 ലിപ്പോപ്രോട്ടീൻ ലിപേസ്, എൻഡോസെപിയേസ് എന്നിവയെ തടയുന്നു, അതുപോലെ ട്രൈഗ്ലിസറൈഡ് അടങ്ങിയ ലിപ്പോപ്രോട്ടീനുകളുടെ കരൾ ആഗിരണം തടയുന്നു. ANGPTL3 നിർജ്ജീവമാക്കിയ വേരിയന്റിന്റെ വാഹകർക്ക് ട്രൈഗ്ലിസറൈഡുകൾ, LDL കൊളസ്ട്രോൾ, ഉയർന്ന സാന്ദ്രതയുള്ള ലിപ്പോപ്രോട്ടീൻ (HDL) കൊളസ്ട്രോൾ, HDL അല്ലാത്ത കൊളസ്ട്രോൾ എന്നിവയുടെ അളവ് കുറവായിരുന്നു, കൂടാതെ ആതെറോസ്ക്ലെറോട്ടിക് കാർഡിയോവാസ്കുലാർ രോഗത്തിനുള്ള സാധ്യതയും കുറവായിരുന്നു. കരളിൽ ANGPTL3 എക്സ്പ്രഷൻ ലക്ഷ്യമിടുന്ന ഒരു ചെറിയ ഇടപെടൽ RNA (RNAi) മരുന്നാണ് സോഡാസിരാൻ.

മിക്സഡ് ഹൈപ്പർലിപിഡീമിയ എന്നാൽ കുറഞ്ഞ സാന്ദ്രതയുള്ള ലിപ്പോപ്രോട്ടീൻ കൊളസ്ട്രോളിന്റെയും (LDL-C) ട്രൈഗ്ലിസറൈഡ് അടങ്ങിയ ലിപ്പോപ്രോട്ടീനുകളുടെയും ഉയർന്ന അളവാണ്. ട്രൈഗ്ലിസറൈഡ് അടങ്ങിയ ലിപ്പോപ്രോട്ടീനുകൾ (കൈലോമൈക്രോണുകൾ, വളരെ കുറഞ്ഞ സാന്ദ്രതയുള്ള ലിപ്പോപ്രോട്ടീനുകൾ (VLDL), അവശിഷ്ട കൊളസ്ട്രോൾ എന്നിവയുൾപ്പെടെ) ആതെറോസ്ക്ലെറോട്ടിക് രോഗത്തിന്റെ വളർച്ചയിൽ ഒരു പ്രധാന പങ്ക് വഹിക്കുന്നു. മിക്സഡ് ഹൈപ്പർലിപിഡീമിയയ്ക്ക് ഫലപ്രദമായ ചികിത്സയില്ല.
ട്രൈഗ്ലിസറൈഡ് (TG) അളവ് കുറയ്ക്കുന്നതിന് ബേറ്റുകൾക്ക് കഴിവുണ്ട്, പക്ഷേ ഈ കുറവ് പരിമിതമാണ്. അതേസമയം, ഉയർന്ന അവശിഷ്ട കൊളസ്ട്രോൾ അളവ് മൂലമുണ്ടാകുന്ന രക്തപ്രവാഹത്തിന് കാരണമാകുന്ന രോഗത്തിന്റെ അപകടസാധ്യതയിൽ ബേറ്റുകൾ (ഐക്കോസാപെന്റേനോയിക് അസറ്റിക് ആസിഡ് മുതലായവ) ഉൾപ്പെടെയുള്ള ടിജി കുറയ്ക്കുന്ന മരുന്നുകൾക്ക് കാര്യമായ സ്വാധീനമില്ല. കൂടാതെ, സ്റ്റാറ്റിനുകൾ കഴിക്കുന്ന രോഗികളിൽ നടത്തിയ മുൻ പഠനങ്ങൾ കാണിക്കുന്നത് സംയോജിത ടിജി-കുറയ്ക്കുന്ന മരുന്നുകൾ ഹൃദയ സംബന്ധമായ അസുഖങ്ങളുടെ സാധ്യത കുറയ്ക്കുന്നില്ല എന്നാണ്. ഈ ഘടകങ്ങൾ മിക്സഡ് ഹൈപ്പർലിപിഡീമിയയുടെ ചികിത്സ വളരെ ബുദ്ധിമുട്ടാക്കുന്നു.
ANGPTL3 (ആൻജിയോപൊയിറ്റിൻ പോലുള്ള പ്രോട്ടീൻ 3), ലിപിഡുകളെയും ലിപ്പോപ്രോട്ടീൻ മെറ്റബോളിസത്തെയും നിയന്ത്രിക്കുന്നു, ഇതിൽ TG, നോൺ-ഹൈ-ഡെൻസിറ്റി ലിപ്പോപ്രോട്ടീൻ കൊളസ്ട്രോൾ (HDL-C) എന്നിവ ഉൾപ്പെടുന്നു, ഇത് ലിപ്പോപ്രോട്ടീൻ ലിപേസ്, എൻഡോസെപിയേസ്, ലോ-ഡെൻസിറ്റി ലിപ്പോപ്രോട്ടീൻ (LDL) റിസപ്റ്റർ-ആശ്രിത ഹെപ്പാറ്റിക് ലിപ്പോപ്രോട്ടീൻ ആഗിരണം എന്നിവയെ വിപരീതമായി തടയുന്നു. ANGPTL3 നിഷ്ക്രിയ വേരിയന്റ് ലിപ്പോപ്രോട്ടീൻ ലിപ്പോപ്രോട്ടീൻ ലിപേസ്, എൻഡോസെപിയേസ് പ്രവർത്തനം വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിലേക്ക് നയിക്കുന്നു, ഇത് മിക്ക കേസുകളിലും പ്ലാസ്മ ലിപ്പോപ്രോട്ടീൻ അളവ് കുറയ്ക്കുന്നതിലേക്ക് നയിക്കുന്നു, ഇതിൽ ട്രൈഗ്ലിസറൈഡ് സമ്പുഷ്ടമായ ലിപ്പോപ്രോട്ടീനുകൾ (അതായത് കൈലോമൈക്രോണുകൾ, അവശിഷ്ട കൊളസ്ട്രോൾ, VLDL, മീഡിയം ഡെൻസിറ്റി ലിപ്പോപ്രോട്ടീൻ [IDL]), LDL, ഹൈ-ഡെൻസിറ്റി ലിപ്പോപ്രോട്ടീൻ (HDL), ലിപ്പോപ്രോട്ടീൻ (a), അവയുടെ കൊളസ്ട്രോൾ ഘടകങ്ങൾ എന്നിവ ഉൾപ്പെടുന്നു. ഈ വേരിയന്റ് വഹിക്കുന്ന ഹെറ്ററോസൈഗസ് ആളുകൾക്ക് രക്തപ്രവാഹത്തിന് രോഗ സാധ്യത ഏകദേശം 40% കുറവാണ്, കൂടാതെ പ്രതികൂല ക്ലിനിക്കൽ ഫിനോടൈപ്പ് കണ്ടെത്തിയിട്ടില്ല. ANGPTL3 കരളിൽ പ്രകടമാകുന്നു, കൂടാതെ അതിന്റെ mRNA ലക്ഷ്യമിടുന്ന ജീൻ സൈലൻസിങ് തെറാപ്പികൾ, സ്മോൾ ഇന്ററഫറിംഗ് RNA (siRNA) മരുന്നുകൾ എന്നറിയപ്പെടുന്നു, ഹൈപ്പർലിപിഡീമിയയ്ക്കുള്ള ഒരു വാഗ്ദാനമായ ഹൈബ്രിഡ് ചികിത്സയാണ്.
2024 സെപ്റ്റംബർ 12-ന്, ന്യൂ ഇംഗ്ലണ്ട് ജേണൽ ഓഫ് മെഡിസിൻ (NEJM) മിക്സഡ് ഹൈപ്പർലിപിഡീമിയ ഉള്ള രോഗികളിൽ siRNA മരുന്ന് സോഡാസിറാൻ TG ലെവലുകൾ ഗണ്യമായി കുറച്ചതായി സ്ഥിരീകരിക്കുന്ന ഒരു ARCHES 2 പഠനം പ്രസിദ്ധീകരിച്ചു [1]. ARCHES-2 ഒരു ഡബിൾ-ബ്ലൈൻഡ്, പ്ലാസിബോ-നിയന്ത്രിത, ഡോസ്-റേഞ്ച് എക്സ്പ്ലോറേഷൻ ഫേസ് 2b ട്രയലാണ്. മിക്സഡ് ഹൈപ്പർലിപിഡീമിയ (ഫാസ്റ്റിംഗ് TG ലെവലുകൾ 150-499 mg/dL, LDL-C ലെവലുകൾ ³70 mg/dL അല്ലെങ്കിൽ നോൺ-HDL-C ലെവലുകൾ ³100 mg/dL) ഉള്ള ആകെ 204 രോഗികളെ ചേർത്തു. അവരെ സോഡാസിറാൻ 50 mg ഗ്രൂപ്പ്, 100 mg ഗ്രൂപ്പ്, 200 mg ഗ്രൂപ്പ്, പ്ലാസിബോ കൺട്രോൾ ഗ്രൂപ്പ് എന്നിങ്ങനെ തിരിച്ചിരിക്കുന്നു. ആഴ്ച 1 ലും 12 ലും രോഗികൾക്ക് സബ്ക്യുട്ടേനിയസ് കുത്തിവയ്പ്പുകൾ ലഭിച്ചു, ആഴ്ച 36 വരെ ഫോളോ-പ്രൊഫിലാക്സിസ് ലഭിച്ചു.
അടിസ്ഥാന സൂചകം മുതൽ ആഴ്ച 24 വരെയുള്ള കാലയളവിൽ ടിജിയിലെ ശതമാന മാറ്റമായിരുന്നു പ്രാഥമിക അന്തിമബിന്ദു. ആഴ്ച 24 ആകുമ്പോഴേക്കും സോഡാസിരാൻ ഗ്രൂപ്പിലെ ടിജി ലെവലുകൾ ഡോസ്-ആശ്രിത രീതിയിൽ ഗണ്യമായി കുറഞ്ഞുവെന്ന് പഠനം കണ്ടെത്തി (പ്ലസിബോ ഗ്രൂപ്പിലുള്ളവരെ അപേക്ഷിച്ച് ഓരോ ഡോസ് ഗ്രൂപ്പിലെയും ടിജി ലെവലുകൾ യഥാക്രമം 51, 57, 63 ശതമാനം പോയിന്റുകൾ കുറഞ്ഞു) (എല്ലാ താരതമ്യങ്ങൾക്കും P<0.001). ANGPTL3 യഥാക്രമം 54 ശതമാനം പോയിന്റുകൾ, 70 ശതമാനം പോയിന്റുകൾ, 74 ശതമാനം പോയിന്റുകൾ എന്നിവ കുറഞ്ഞു. നോൺ-എച്ച്ഡിഎൽ-സി ലെവലുകൾ 29 ശതമാനം പോയിന്റുകൾ, 29 ശതമാനം പോയിന്റുകൾ, 36 ശതമാനം പോയിന്റുകൾ കുറഞ്ഞു, അപ്പോളിപോപ്രോട്ടീൻ ബി ലെവലുകൾ 19 ശതമാനം പോയിന്റുകൾ, 15 ശതമാനം പോയിന്റുകൾ, 22 ശതമാനം പോയിന്റുകൾ കുറഞ്ഞു, എൽഡിഎൽ-സി ലെവലുകൾ യഥാക്രമം 16 ശതമാനം പോയിന്റുകൾ, 14 ശതമാനം പോയിന്റുകൾ, 20 ശതമാനം പോയിന്റുകൾ കുറഞ്ഞു, ഈ ഫലങ്ങൾ 36-ാം ആഴ്ച വരെ തുടർന്നു. ആഴ്ച 24-ൽ, സോഡാസിരാൻ
200 മില്ലിഗ്രാം ഗ്രൂപ്പിലെ 88% രോഗികളിലും, ഉപവാസ ടിജി സാധാരണ നിലയിലേക്ക് താഴ്ന്നിരുന്നു.

1, 12 ദിവസങ്ങളിലെ ചുവന്ന അമ്പടയാളങ്ങൾ സോഡാസിരാൻ അല്ലെങ്കിൽ പ്ലാസിബോ അഡ്മിനിസ്ട്രേഷനെ സൂചിപ്പിക്കുന്നു.

24-ാം ആഴ്ചയിൽ ഉപവാസ ടിജി ലെവലുകൾ സാധാരണ നിലയിലേക്ക് കുറഞ്ഞു (150
(mg/dL അല്ലെങ്കിൽ അതിൽ കുറവ്)
ഓരോ തൂണും ഒരു രോഗിയെ പ്രതിനിധീകരിക്കുന്നു.

എല്ലാ ഡോസ് ഗ്രൂപ്പുകളിലും സൊട്ടാസിറാൻ സുരക്ഷിതമാണെന്ന് പഠനം നിരീക്ഷിച്ചു, പ്രതികൂല സംഭവങ്ങൾ കാരണം 2 രോഗികൾ മാത്രമാണ് പഠനം നിർത്തിയത് (പ്ലാസിബോ ഗ്രൂപ്പിൽ 1 ഉം 100 മില്ലിഗ്രാം സൊട്ടാസിറാൻ ഗ്രൂപ്പിൽ 1 ഉം). സൊട്ടാസിറാൻ ഗ്രൂപ്പിലെ എല്ലാ ഗുരുതരമായ പ്രതികൂല സംഭവങ്ങളും പഠനത്തിന്റെ അവസാനത്തോടെ സുഖം പ്രാപിച്ചു, കൂടാതെ പ്ലാസിബോ ഗ്രൂപ്പിൽ ഒരു മരണം സംഭവിച്ചു. പ്ലാസിബോയുമായി താരതമ്യപ്പെടുത്തുമ്പോൾ 200 മില്ലിഗ്രാം സൊട്ടാസിറാൻ ഗ്രൂപ്പിൽ HBA1c യുടെ വർദ്ധനവ് മാത്രമാണ് ആശങ്കാജനകമായ ഒരേയൊരു പ്രതികൂല സംഭവം (ബേസ്‌ലൈനിൽ നിന്ന് ആഴ്ച 24 [±SD] ലേക്ക് ശരാശരി മാറ്റം, മുൻകാല പ്രമേഹ രോഗികളിൽ -0.03±0.88%). പ്രമേഹമില്ലാത്ത രോഗികൾ 0.12±0.19% vs. -0.03±0.19%) ആയിരുന്നു.
പ്രത്യേകിച്ച്, പഠനത്തിലെ മിക്കവാറും എല്ലാ രോഗികളും (96%) സ്റ്റാറ്റിനുകൾ ഉപയോഗിച്ച് ചികിത്സിച്ചു (ഇതിൽ 37% ഉയർന്ന ഡോസ് സ്റ്റാറ്റിനുകളായിരുന്നു), 1% പേർക്ക് പ്രോപ്രോട്ടീൻ-കൺവേർട്ടിംഗ് എൻസൈം സബ്റ്റിലിസിൻ 9 ഇൻഹിബിറ്റർ (PCSK9i) ഉപയോഗിച്ചും 21% പേർക്ക് ഫൈബ്രേറ്റുകൾ ഉപയോഗിച്ചും ചികിത്സിച്ചു. അതിനാൽ, നിലവിലെ പരമ്പരാഗത ചികിത്സാ സമ്പ്രദായത്തിന്റെ അടിസ്ഥാനത്തിൽ സോഡാസിരാൻ ചേർക്കുന്നത് ഇപ്പോഴും ഗണ്യമായ ലിപിഡ്-താഴ്ത്തൽ ഫലങ്ങൾ നേടി, ഇത് ഭാവിയിൽ മിക്സഡ് ഹൈപ്പർലിപിഡീമിയയുടെ ചികിത്സയ്ക്ക് ഒരു പുതിയ ചികിത്സാരീതി നൽകുന്നു.
24-ാം ആഴ്ചയിൽ, പഠനത്തിൽ പരമാവധി 200 മില്ലിഗ്രാം സോട്ടാസിറാൻ നൽകിയത് പ്ലാസിബോയെ അപേക്ഷിച്ച് അവശിഷ്ട കൊളസ്ട്രോളിന്റെ അളവ് 34.4 മില്ലിഗ്രാം/ഡെസിലിറ്റർ കുറച്ചു. നിലവിലെ മോഡലുകളെ അടിസ്ഥാനമാക്കി, ഈ കുറവ് പ്രധാന ഹൃദയ പ്രതികൂല സംഭവങ്ങൾ 20 ശതമാനം കുറയ്ക്കുമെന്ന് പ്രതീക്ഷിക്കുന്നു. രോഗികളിൽ ഹൃദയ സംബന്ധമായ സംഭവങ്ങളുടെ സാധ്യത കുറയ്ക്കുന്നതിന് എല്ലാ ലിപ്പോപ്രോട്ടീൻ ഘടകങ്ങൾക്കും മോണോതെറാപ്പിയായി സോഡാസിറാൻ ഉപയോഗിക്കാനുള്ള കഴിവുണ്ട്. അതിനാൽ, രക്തപ്രവാഹത്തിന് കാരണമാകുന്ന രോഗങ്ങളുടെ സാധ്യത കുറയ്ക്കുന്നതിൽ ഈ മരുന്നിന്റെ സാധ്യത നിർണ്ണയിക്കാൻ കൂടുതൽ ഗവേഷണം ആവശ്യമാണ്.
NEJM-ൽ ഒരേസമയം പ്രസിദ്ധീകരിച്ച ഫേസ് 2b, ഡബിൾ-ബ്ലൈൻഡ്, റാൻഡമൈസ്ഡ്, പ്ലാസിബോ-നിയന്ത്രിത MUIR പഠനം, മിക്സഡ് ഹൈപ്പർലിപിഡീമിയയെ ചികിത്സിക്കാൻ മറ്റൊരു siRNA മരുന്നായ പ്ലോസാസിറാൻ ഉപയോഗിച്ചു [2]. കരളിൽ ടിജി മെറ്റബോളിസത്തിന്റെ റെഗുലേറ്ററായ അപ്പോളിപോപ്രോട്ടീൻ സി3 (APOC3) എൻകോഡ് ചെയ്യുന്ന ജീൻ ആയ APOC3 ന്റെ എക്സ്പ്രഷൻ കുറയ്ക്കുന്നതിനാണ് പ്ലോസാസിറാൻ രൂപകൽപ്പന ചെയ്തിരിക്കുന്നത്, അതുവഴി ടിജിയും അവശിഷ്ട കൊളസ്ട്രോളും കുറയ്ക്കുന്നു. പഠനത്തിൽ നിരീക്ഷിച്ച ടിജിയിലും അവശിഷ്ട കൊളസ്ട്രോളിലും ഉണ്ടായ കുറവുകൾ ARCHES-2 പഠനത്തിൽ കണ്ടെത്തിയതിന് സമാനമാണ്. അതിനാൽ, മിക്സഡ് ഹൈപ്പർലിപിഡീമിയ ഉള്ള രോഗികളിൽ, ട്രൈഗ്ലിസറൈഡ് അടങ്ങിയ ലിപ്പോപ്രോട്ടീനിന്റെയും അവശിഷ്ട കൊളസ്ട്രോളിന്റെയും അളവ് കുറയ്ക്കുന്നതിൽ രണ്ട് മരുന്നുകൾക്കും സമാനമായ ഫലങ്ങൾ ഉണ്ടെന്ന് അനുമാനിക്കപ്പെടുന്നു.
രണ്ട് siRNA പഠനങ്ങളുടെയും ഫലങ്ങൾ കാണിക്കുന്നത്, മിക്സഡ് ഹൈപ്പർലിപിഡീമിയയുടെ ചികിത്സയ്ക്ക് പുതിയ ഓപ്ഷനുകൾ കൊണ്ടുവരുന്നതും രോഗികളിൽ ഹൃദയ സംബന്ധമായ ഫലങ്ങൾ മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നതുമായ വളരെ പ്രതീക്ഷ നൽകുന്ന ഒരു തരം മരുന്നുകളാണിതെന്ന്.