വാർത്തകൾ

താരതമ്യേന അപൂർവമാണെങ്കിലും, ലൈസോസോമൽ സംഭരണത്തിന്റെ മൊത്തത്തിലുള്ള സംഭവങ്ങൾ ഓരോ 5,000 ജീവനുള്ള ജനനങ്ങളിലും ഏകദേശം 1 ആണ്. കൂടാതെ, അറിയപ്പെടുന്ന ഏകദേശം 70 ലൈസോസോമൽ സംഭരണ ​​വൈകല്യങ്ങളിൽ 70% കേന്ദ്ര നാഡീവ്യവസ്ഥയെ ബാധിക്കുന്നു. ഈ ഒറ്റ-ജീൻ തകരാറുകൾ ലൈസോസോമൽ പ്രവർത്തനരഹിതതയ്ക്ക് കാരണമാകുന്നു, ഇത് ഉപാപചയ അസ്ഥിരത, റാപ്പാമൈസിൻ (mTOR, സാധാരണയായി വീക്കം തടയുന്നു), വൈകല്യമുള്ള ഓട്ടോഫാഗി, നാഡീകോശ മരണം എന്നിവയുടെ സസ്തനികളുടെ ലക്ഷ്യ പ്രോട്ടീന്റെ ക്രമക്കേടുകൾക്ക് കാരണമാകുന്നു. ലൈസോസോമൽ സംഭരണ ​​രോഗത്തിന്റെ അടിസ്ഥാന പാത്തോളജിക്കൽ സംവിധാനങ്ങളെ ലക്ഷ്യം വച്ചുള്ള നിരവധി ചികിത്സകൾ അംഗീകരിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട് അല്ലെങ്കിൽ വികസിപ്പിച്ചുകൊണ്ടിരിക്കുന്നു, അവയിൽ എൻസൈം മാറ്റിസ്ഥാപിക്കൽ തെറാപ്പി, സബ്‌സ്‌ട്രേറ്റ് റിഡക്ഷൻ തെറാപ്പി, മോളിക്യുലാർ ചാപ്പറോൺ തെറാപ്പി, ജീൻ തെറാപ്പി, ജീൻ എഡിറ്റിംഗ്, ന്യൂറോപ്രൊട്ടക്റ്റീവ് തെറാപ്പി എന്നിവ ഉൾപ്പെടുന്നു.

NPC1 (95%) അല്ലെങ്കിൽ NPC2 (5%) എന്നിവയിലെ ബയാലെലിക് മ്യൂട്ടേഷനുകൾ മൂലമുണ്ടാകുന്ന ലൈസോസോമൽ സ്റ്റോറേജ് സെല്ലുലാർ കൊളസ്ട്രോൾ ട്രാൻസ്പോർട്ട് ഡിസോർഡറാണ് നീമാൻ-പിക്ക് രോഗം. ടൈപ്പ് സി നീമാൻ-പിക്ക് രോഗത്തിന്റെ ലക്ഷണങ്ങളിൽ ശൈശവാവസ്ഥയിലെ ദ്രുതഗതിയിലുള്ളതും മാരകവുമായ ന്യൂറോളജിക്കൽ തകർച്ച ഉൾപ്പെടുന്നു, അതേസമയം വൈകിയുള്ള ജുവനൈൽ, ജുവനൈൽ, മുതിർന്നവരുടെ ആരംഭ രൂപങ്ങളിൽ സ്പ്ലെനോമെഗാലി, സൂപ്പർ ന്യൂക്ലിയർ ഗേസ് പാരാലിസിസ്, സെറിബെല്ലാർ അറ്റാക്സിയ, ഡിസാർട്ടിക്കുലേഷന, പ്രോഗ്രസീവ് ഡിമെൻഷ്യ എന്നിവ ഉൾപ്പെടുന്നു.

ജേണലിന്റെ ഈ ലക്കത്തിൽ, ബ്രെമോവ-എർട്ട്ൽ തുടങ്ങിയവർ ഡബിൾ-ബ്ലൈൻഡ്, പ്ലാസിബോ നിയന്ത്രിത, ക്രോസ്ഓവർ ട്രയലിന്റെ ഫലങ്ങൾ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്യുന്നു. നീമാൻ-പിക്ക് രോഗ തരം സി ചികിത്സിക്കാൻ ഒരു സാധ്യതയുള്ള ന്യൂറോപ്രൊട്ടക്റ്റീവ് ഏജന്റ്, അമിനോ ആസിഡ് അനലോഗ് എൻ-അസറ്റൈൽ-എൽ-ല്യൂസിൻ (NALL) ഉപയോഗിച്ചാണ് പരീക്ഷണം നടത്തിയത്. അവർ 60 രോഗലക്ഷണങ്ങളുള്ള കൗമാരക്കാരെയും മുതിർന്നവരെയും നിയമിച്ചു, ഫലങ്ങൾ അറ്റാക്സിയ അസസ്‌മെന്റ് ആൻഡ് റേറ്റിംഗ് സ്കെയിലിന്റെ മൊത്തം സ്‌കോറിൽ (പ്രാഥമിക എൻഡ്‌പോയിന്റ്) ഗണ്യമായ പുരോഗതി കാണിച്ചു.

NALL, n-acetyl-D-leucine എന്നിവയുടെ റേസ്മിക് ആയ N-acetyl-DL-leucine (Tanganil) ന്റെ ക്ലിനിക്കൽ പരീക്ഷണങ്ങൾ പ്രധാനമായും അനുഭവത്തിലൂടെയാണ് നയിക്കപ്പെടുന്നത്: പ്രവർത്തനത്തിന്റെ സംവിധാനം വ്യക്തമായി വ്യക്തമാക്കിയിട്ടില്ല. 1950-കൾ മുതൽ അക്യൂട്ട് വെർട്ടിഗോ ചികിത്സയ്ക്കായി N-acetyl-dl-leucine അംഗീകരിച്ചിട്ടുണ്ട്; മീഡിയൽ വെസ്റ്റിബുലാർ ന്യൂറോണുകളുടെ ഓവർപോളറൈസേഷനും ഡിപോളറൈസേഷനും പുനഃസന്തുലിതമാക്കുന്നതിലൂടെയാണ് മരുന്ന് പ്രവർത്തിക്കുന്നതെന്ന് മൃഗ മാതൃകകൾ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. തുടർന്ന്, വിവിധ കാരണങ്ങളുടെ ഡീജനറേറ്റീവ് സെറിബെല്ലാർ അറ്റാക്സിയ ഉള്ള 13 രോഗികളിൽ രോഗലക്ഷണങ്ങളിൽ പുരോഗതി നിരീക്ഷിച്ച ഒരു ഹ്രസ്വകാല പഠനത്തിന്റെ ഫലങ്ങൾ സ്ട്രപ്പ് തുടങ്ങിയവർ റിപ്പോർട്ട് ചെയ്തു, ഈ കണ്ടെത്തലുകൾ വീണ്ടും മരുന്ന് നോക്കുന്നതിൽ താൽപ്പര്യം ജനിപ്പിച്ചു.

n-അസറ്റൈൽ-DL-ല്യൂസിൻ നാഡികളുടെ പ്രവർത്തനം മെച്ചപ്പെടുത്തുന്നതിനുള്ള സംവിധാനം ഇതുവരെ വ്യക്തമായിട്ടില്ല, എന്നാൽ രണ്ട് എലി മോഡലുകളിലെ കണ്ടെത്തലുകൾ, ഒന്ന് നീമാൻ-പിക്ക് ഡിസീസ് ടൈപ്പ് സി, മറ്റൊന്ന് മറ്റൊരു ന്യൂറോഡീജനറേറ്റീവ് ലൈസോസോമൽ ഡിസീസ് ആയ GM2 ഗാംഗ്ലിയോസൈഡ് സ്റ്റോറേജ് ഡിസോർഡർ വേരിയന്റ് O (സാൻഡോഫ് ഡിസീസ്), NALL-ലേക്ക് തിരിയാൻ ശ്രദ്ധ ക്ഷണിച്ചു. പ്രത്യേകിച്ചും, n-അസറ്റൈൽ-DL-ല്യൂസിൻ അല്ലെങ്കിൽ NALL (L-enantiomers) ഉപയോഗിച്ച് ചികിത്സിച്ച Npc1-/- എലികളുടെ അതിജീവനം മെച്ചപ്പെട്ടു, അതേസമയം n-അസറ്റൈൽ-D-ല്യൂസിൻ (D-enantiomers) ഉപയോഗിച്ച് ചികിത്സിച്ച എലികളുടെ അതിജീവനം മെച്ചപ്പെട്ടില്ല, ഇത് NALL മരുന്നിന്റെ സജീവ രൂപമാണെന്ന് സൂചിപ്പിക്കുന്നു. GM2 ഗാംഗ്ലിയോസൈഡ് സ്റ്റോറേജ് ഡിസോർഡർ വേരിയന്റ് O (Hexb-/-) നെക്കുറിച്ചുള്ള സമാനമായ ഒരു പഠനത്തിൽ, n-അസറ്റൈൽ-DL-ല്യൂസിൻ എലികളിൽ ആയുസ്സ് മിതമായതും എന്നാൽ ഗണ്യമായി വർദ്ധിപ്പിക്കുന്നതിനും കാരണമായി.

n-അസറ്റൈൽ-DL-ല്യൂസിൻ പ്രവർത്തനരീതി പര്യവേക്ഷണം ചെയ്യുന്നതിനായി, മ്യൂട്ടന്റ് മൃഗങ്ങളുടെ സെറിബെല്ലാർ ടിഷ്യൂകളിലെ മെറ്റബോളൈറ്റുകൾ അളക്കുന്നതിലൂടെ ഗവേഷകർ ല്യൂസിൻ മെറ്റബോളിക് പാതയെക്കുറിച്ച് അന്വേഷിച്ചു. GM2 ഗാംഗ്ലിയോസൈഡ് സ്റ്റോറേജ് ഡിസോർഡറിന്റെ ഒരു വേരിയന്റ് O മോഡലിൽ, n-അസറ്റൈൽ-DL-ല്യൂസിൻ ഗ്ലൂക്കോസ്, ഗ്ലൂട്ടാമേറ്റ് മെറ്റബോളിസം സാധാരണമാക്കുകയും ഓട്ടോഫാഗി വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും സൂപ്പർഓക്സൈഡ് ഡിസ്മുട്ടേസിന്റെ (ഒരു സജീവ ഓക്സിജൻ സ്കാവ്ഗർ) അളവ് വർദ്ധിപ്പിക്കുകയും ചെയ്യുന്നു. നീമാൻ-പിക്ക് രോഗത്തിന്റെ സി മോഡലിൽ, ഗ്ലൂക്കോസിലും ആന്റിഓക്‌സിഡന്റ് മെറ്റബോളിസത്തിലും മാറ്റങ്ങളും മൈറ്റോകോൺ‌ഡ്രിയൽ എനർജി മെറ്റബോളിസത്തിലെ മെച്ചപ്പെടുത്തലുകളും നിരീക്ഷിക്കപ്പെട്ടു. എൽ-ല്യൂസിൻ ഒരു ശക്തമായ mTOR ആക്റ്റിവേറ്ററാണെങ്കിലും, എലികളുടെ മാതൃകയിൽ n-അസറ്റൈൽ-DL-ല്യൂസിൻ അല്ലെങ്കിൽ അതിന്റെ എനാന്റിയോമറുകൾ ഉപയോഗിച്ചുള്ള ചികിത്സയ്ക്ക് ശേഷം mTOR ന്റെ നിലയിലോ ഫോസ്ഫോറിലേഷനിലോ മാറ്റമൊന്നും ഉണ്ടായില്ല.

കോർട്ടിക്കൽ ഇമ്പിംഗ്മെന്റ് മൂലമുണ്ടാകുന്ന മസ്തിഷ്ക പരിക്കിന്റെ ഒരു എലി മാതൃകയിൽ NALL ന്റെ ന്യൂറോപ്രൊട്ടക്റ്റീവ് പ്രഭാവം നിരീക്ഷിക്കപ്പെട്ടിട്ടുണ്ട്. ന്യൂറോഇൻഫ്ലമേറ്ററി മാർക്കറുകൾ കുറയ്ക്കുക, കോർട്ടിക്കൽ സെൽ മരണം കുറയ്ക്കുക, ഓട്ടോഫാഗി ഫ്ലക്സ് മെച്ചപ്പെടുത്തുക എന്നിവയാണ് ഈ ഫലങ്ങളിൽ ഉൾപ്പെടുന്നത്. NALL ചികിത്സയ്ക്ക് ശേഷം, പരിക്കേറ്റ എലികളുടെ മോട്ടോർ, വൈജ്ഞാനിക പ്രവർത്തനങ്ങൾ പുനഃസ്ഥാപിക്കുകയും നിഖേദ് വലുപ്പം കുറയ്ക്കുകയും ചെയ്തു.

കേന്ദ്ര നാഡീവ്യവസ്ഥയുടെ വീക്കം മൂലമുണ്ടാകുന്ന പ്രതികരണമാണ് മിക്ക ന്യൂറോഡീജനറേറ്റീവ് ലൈസോസോമൽ സംഭരണ ​​വൈകല്യങ്ങളുടെയും മുഖമുദ്ര. NALL ചികിത്സയിലൂടെ ന്യൂറോഇൻഫ്ലമേഷൻ കുറയ്ക്കാൻ കഴിയുമെങ്കിൽ, എല്ലാമല്ലെങ്കിൽ പോലും, പല ന്യൂറോഡീജനറേറ്റീവ് ലൈസോസോമൽ സംഭരണ ​​വൈകല്യങ്ങളുടെയും ക്ലിനിക്കൽ ലക്ഷണങ്ങൾ മെച്ചപ്പെടുത്താൻ കഴിയും. ഈ പഠനം കാണിക്കുന്നത് പോലെ, ലൈസോസോമൽ സംഭരണ ​​രോഗത്തിനുള്ള മറ്റ് ചികിത്സകളുമായി NALL സിനർജികൾ പ്രതീക്ഷിക്കുന്നു.

പല ലൈസോസോമൽ സംഭരണ ​​വൈകല്യങ്ങളും സെറിബെല്ലാർ അറ്റാക്സിയയുമായി ബന്ധപ്പെട്ടിരിക്കുന്നു. GM2 ഗാംഗ്ലിയോസൈഡ് സംഭരണ ​​വൈകല്യങ്ങളുള്ള (ടെയ്-സാച്ച്സ് രോഗം, സാൻഡ്‌ഹോഫ് രോഗം) കുട്ടികളെയും മുതിർന്നവരെയും ഉൾപ്പെടുത്തി നടത്തിയ ഒരു അന്താരാഷ്ട്ര പഠനമനുസരിച്ച്, NALL ചികിത്സയ്ക്ക് ശേഷം അറ്റാക്സിയ കുറയുകയും ഫൈൻ മോട്ടോർ കോർഡിനേഷൻ മെച്ചപ്പെടുത്തുകയും ചെയ്തു. എന്നിരുന്നാലും, ഒരു വലിയ, മൾട്ടിസെന്റർ, ഡബിൾ-ബ്ലൈൻഡ്, റാൻഡമൈസ്ഡ്, പ്ലാസിബോ-നിയന്ത്രിത പരീക്ഷണം, മിക്സഡ് (പാരമ്പര്യമായി ലഭിച്ച, പാരമ്പര്യമായി ലഭിച്ചിട്ടില്ലാത്ത, വിശദീകരിക്കാനാകാത്ത) സെറിബെല്ലാർ അറ്റാക്സിയ ഉള്ള രോഗികളിൽ n-അസറ്റൈൽ-DL-ല്യൂസിൻ ക്ലിനിക്കലായി ഫലപ്രദമല്ലെന്ന് കാണിച്ചു. പാരമ്പര്യമായി ലഭിച്ച സെറിബെല്ലാർ അറ്റാക്സിയ ഉള്ള രോഗികളെ ഉൾപ്പെടുത്തി നടത്തിയ പരീക്ഷണങ്ങളിൽ മാത്രമേ ഫലപ്രാപ്തി നിരീക്ഷിക്കാൻ കഴിയൂ എന്നും പ്രവർത്തനത്തിന്റെ അനുബന്ധ സംവിധാനങ്ങൾ വിശകലനം ചെയ്തിട്ടുണ്ടെന്നും ഈ കണ്ടെത്തൽ സൂചിപ്പിക്കുന്നു. കൂടാതെ, NALL ട്രോമാറ്റിക് ബ്രെയിൻ ഇൻജുറിയിലേക്ക് നയിച്ചേക്കാവുന്ന ന്യൂറോഇൻഫ്ലമേഷൻ കുറയ്ക്കുന്നതിനാൽ, ട്രോമാറ്റിക് ബ്രെയിൻ ഇൻജുറി ചികിത്സയ്ക്കായി NALL ന്റെ പരീക്ഷണങ്ങൾ പരിഗണിക്കാവുന്നതാണ്.